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PNAS:美国科学家揭示干扰素16调控自身免疫疾病机制

2014-02-08 17:41  
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美国约翰霍普金斯大学医学院的研究人员从分子水平阐明,当身体识别和抵御病原体攻击时到底发生了什么。这一发现能够影响治疗自体免疫性疾病的药物开发。相关文章发表于2013年12月23日的《PNAS》杂志上。
PNAS:美国科学家揭示干扰素16调控自身免疫疾病机制

PNAS:美国科学家揭示干扰素16调控自身免疫疾病机制

这项研究的重点是一个被称为人类干扰素(IFN)诱导蛋白-16(IFI16)的病原菌“感应器(sensor)”,是人体对病毒和细菌(包括疱疹、艾滋病毒、李斯特菌和沙门氏菌)的一个关键响应器(responder)。当IFI16出错时,它可以刺激免疫系统攻击自体细胞,引发自身免疫性疾病如狼疮和SJ干燥综合症(Sj?gren syndrome,产生眼泪和唾液的腺体受到破坏)。生物物理学家Jungsan Sohn博士和他的团队称,通过弄清IFI16如何运转,他们已经为“找到停止或控制损伤的办法”作好了准备。

霍普金斯团队利用高性能的显微镜研究表明,人类免疫系统的这些感应器蛋白,能够组装成链,来发出感染信号。这种链的形式,也出现在其它病原菌感应器中,表明这可能是一种常见的宿主防御机制。

生物物理和生物化学助理教授Sohn说:“通过了解IFI16如何在这种细小的分子水平上运转,我们也许能够通过促进这一活动来增强免疫力,或抑制这一活动来治疗自体免疫性疾病。”

Sohn及其研究团队,首先从细菌中产生了转基因IFI16,并将其暴露于不同长度的合成DNA序列,以观察这种蛋白是否会对“外源的”病原体DNA作出反应。然后,他们通过电子显微镜,观察了IFI16和DNA之间的相互作用。他们所看到的结果非常令人惊讶。

研究团队预测, IFI16像其它病原菌感应器一样,如果外来DNA足够长以至于仅可容纳一个IFI16分子,那么IFI16就会对外源DNA作出反应。但是,直到合成dna片段的长度超过60bp、能够容纳大约4个IFI16分子时,IFI16才发生强烈反应。Sohn说,这就好像,当“入侵的”DNA达到70到100bp时,“灯”才会亮。他们称之为开关式行为。

根据Sohn介绍,IFI16偏爱长链DNA的现象,解释了一个长期存在的秘密。他解释说,研究人员一直想知道我们身体的免疫系统在大多数情况下是如何避开“来自自体的误伤”,或者防止应激过度和攻击自身的。新的实验结果表明,DNA的长度是问题的关键:我们的DNA被包装起来,这样就只有短的暴露片段,IFI16不会在短DNA存在的情况下激活,但是会在病原体DNA存在的情况下激活,因为病原体DNA通常暴露更长的链。

Sohn说:“我们的研究结果表明,该感应器蛋白利用裸露DNA链的长度,作为分子标尺来区分自我和非自我。”

随后,Sohn和他的团队研究了像IFI16这样的感应器蛋白是如何被这么长的DNA所吸引的。他们发现,IFI16分子沿着长的病原体DNA链排列,形成链或长丝。裸露的DNA越长,形成的链则越长。更重要的是,IFI16链排列进而合并产生一条更长的链。

Sohn说:“于是,长丝出现并拉长。”

但是,这出现了一个问题:IFI16分子如何能够找到彼此并进行排列的ω在另外一组实验中,研究团队发现,IFI16包含3个蛋白质部分——HinA、HinB和PYD,当他们去除PYD时,链条就不能形成。

他说,令人惊奇的是,PYD不能直接结合到病原体DNA上。相反,IFI16上的Hin结构域能够结合到DNA上,这使得PYD结构域间相互吸引。因此,该PYDs结构域结合在一起形成一个强大的支架(scaffold)。

Sohn指出,这项工作表明,PYD-PYD相互作用是非常具有特异性的,可以作为具有巨大潜力的药物靶点。

Sohn说:“我们很难开发出非特异性靶向定位结合的药物。但是,PYD-PYD相互作用是特异性的,它只在与DNA相遇时发生。这是促使该复合物的稳定性的原因。所以,如果你能瓦解这种相互作用,就能减轻自体免疫性疾病。”他补充说,相反,开发增强这种支架的药物,则能够提高免疫力。

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