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PNAS:美国院士发布糖尿病重要成果

2015-05-19 17:23  
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PNAS:美国院士发布糖尿病重要成果

根据美国国立犹太医学中心和科罗拉多大学的一项研究报道称,一个分子——可预防小鼠1型糖尿病,能够引起人体细胞的免疫反应。相关研究结果发表在三月二十三日的《PNAS》杂志,表明一个突变的胰岛素片段可以用来预防人类1型糖尿病。

国立犹太医学中心教授、美国科学院院士John Kappler 博士说:“1型糖尿病的发病率正在急剧增加。我们的研究结果,为有前景的疫苗接种策略,提供了一个重要的概念证明。”

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病,患者的免疫系统破坏了身体产生胰岛素的能力,胰岛素是对糖代谢必不可少的一种激素。研究人员已经尝试给处于该疾病风险的人服用胰岛素,作为一种类似于过敏注射的免疫疗法。但是试验都没有引起有效的反应。

最近的研究结果表明,一个氨基酸发生改变的胰岛素片段,可能会引起这种难以捉摸的免疫反应。这种替代想法,来自于Kappler实验室十几年的工作,该实验室详细介绍了免疫系统响应胰岛素的分子细节。这项工作表明,胰岛素以一种非常规方式出现在免疫系统中,并且胰岛素片段中的一个氨基酸突变,可能就会致使被免疫系统更好地识别。

在2011年,哈佛大学和Dana Farber癌症研究所的一个研究小组报道称,Kappler博士及其同事们提出的策略,确实能预防小鼠1型糖尿病。然而,小鼠和人类在许多方面都有所不同,在小鼠中起作用的策略往往不能在人类中产生任何反应。

在他们当前的文章中,Kappler博士、芭芭拉戴维斯儿童糖尿病中心的Aaron Michels博士,和他们的同事,将天然胰岛素片段和突变胰岛素片段,与人类细胞单独培养物混合。他们发现,人类T细胞对自然产生的胰岛素片段响应很弱,但是对突变的胰岛素片段响应却很强。人类T细胞可产生促炎性和抗炎性的化学物质,称为细胞因子。

研究人员认为,健康的免疫反应可平衡促炎因子和抗炎因子。自身免疫性疾病发生时,促炎反应占主导地位。

虽然目前的结果并不能证明变异胰岛素片段可作为人类疫苗,但他们在人类中证实了跟小鼠接种反应一致的免疫应答反应。在人类细胞中看到的一些调节性t细胞相关信号,可抑制和控制免疫反应。

Kappler说:“新的研究结果证实,我们为了解胰岛素和免疫系统之间非常规相互作用而做的艰苦工作,与人类有关联,并可能为糖尿病带来疫苗和治疗方法。我们将继续推动这一有前途的研究。”

Regulatory vs. inflammatory cytokine T-cell responses to mutated insulin peptides in healthy and type 1 diabetic subjects

  1. Aaron Michelsa,1
  1. Contributed by John W. Kappler, February 13, 2015 (sent for review October 10, 2014; reviewed by Mark Peakman and Jay Skyler)

Abstract

Certain class II MHC (MHCII) alleles in mice and humans confer risk for or protection from type 1 diabetes (T1D). Insulin is a major autoantigen in T1D, but how its peptides are presented to CD4 T cells by MHCII risk alleles has been controversial. In the mouse model of T1D, CD4 T cells respond to insulin B-chain peptide (B:9–23) mimotopes engineered to bind the mouse MHCII molecule, IAg7, in an unfavorable position or register. Because of the similarities between IAg7 and human HLA-DQ T1D risk alleles, we examined control and T1D subjects with these risk alleles for CD4 T-cell responses to the same natural B:9–23 peptide and mimotopes. A high proportion of new-onset T1D subjects mounted an inflammatory IFN-γ response much more frequently to one of the mimotope peptides than to the natural peptide. Surprisingly, the control subjects bearing an HLA-DQ risk allele also did. However, these control subjects, especially those with only one HLA-DQ risk allele, very frequently made an IL-10 response, a cytokine associated with regulatory T cells. T1D subjects with established disease also responded to the mimotope rather than the natural B:9–23 peptide in proliferation assays and the proliferating cells were highly enriched in certain T-cell receptor sequences. Our results suggest that the risk of T1D may be related to how an HLA-DQ genotype determines the balance of T-cell inflammatory vs. regulatory responses to insulin, having important implications for the use and monitoring of insulin-specific therapies to prevent diabetes onset.

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