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PNAS:北京大学张晨课题组揭示调节AMPA受体功能的重要蛋白

2016-05-10 17:10  
内容快照:

2016年4月25日,国际著名学术期刊《美国国家科学院院刊》杂志在线发表了北京大学生命科学学院张晨课题组题为“α/β-Hydrolase domain-containing 6(ABHD6)negatively regulates the surface delivery and synaptic function of AMPA receptors”的研究成果,博士研究生魏梦萍、张健、贾漠野和杨超娟为论文共同第一作者。张晨研究员为论文通讯作者。

AMPA型谷氨酸受体是脊椎动物中枢神经系统中介导兴奋性突触传递和突触可塑性的最主要的神经递质受体。AMPA受体的正常功能对大脑是必需的。AMPA受体功能异常可以导致多种神经疾病,如自闭症。天然的AMPA受体是大分子的蛋白复合体和多种附属蛋白联系在一起。最近发现的ABHD6(α/β水解酶家族6)就和AMPA受体相互作用,但其具体的生理意义还没有被研究。

张晨课题组利用电生理和免疫组化等技术在HEK293T细胞、培养海马神经元和急性脑切片中都发现ABHD6影响AMPA受体的功能。在HEK293T细胞中过表达ABHD6可以显著性降低GluA1、GluA2,stargazin通道或者相互组合形成的通道的谷氨酸配体门控电流的大小及膜表面GluR1的水平。并且他们的实验结果表明,ABHD6的这种抑制作用主要与GluA1的C末端有关。在神经元中,ABHD6的过表达可以显著性的降低AMPA受体介导的兴奋性的突触传递,但是对于NMDA受体介导的兴奋性突触传递并没有影响。在急性脑切片中,过表达或者降低ABHD6得到相同的结果,并对于突触可塑性也有影响。进一步的研究表明,ABHD6对AMPA受体功能的抑制作用不依赖于它的水解酶活性。该研究揭示了ABHD6对调节突触部位的AMPA受体的转运和定位有重要作用。

PNAS:北京大学张晨课题组揭示调节AMPA受体功能的重要蛋白


图:过表达ABHD6影响AMPA受体功能

原文链接:

α/β-Hydrolase domain-containing 6 (ABHD6) negatively regulates the surface delivery and synaptic function of AMPA receptors

原文摘要:

In the brain, AMPA-type glutamate receptors are major postsynaptic receptors at excitatory synapses that mediate fast neurotransmission and synaptic plasticity. α/β-Hydrolase domain-containing 6 (ABHD6), a monoacylglycerol lipase, was previously found to be a component of AMPA receptor macromolecular complexes, but its physiological significance in the function of AMPA receptors (AMPARs) has remained unclear. The present study shows that overexpression of ABHD6 in neurons drastically reduced excitatory neurotransmission mediated by AMPA but not by NMDA receptors at excitatory synapses. Inactivation of ABHD6 expression in neurons by either CRISPR/Cas9 or shRNA knockdown methods significantly increased excitatory neurotransmission at excitatory synapses. Interestingly, overexpression of ABHD6 reduced glutamate-induced currents and the surface expression of GluA1 in HEK293T cells expressing GluA1 and stargazin, suggesting a direct functional interaction between these two proteins. The C-terminal tail of GluA1 was required for the binding between of ABHD6 and GluA1. Mutagenesis analysis revealed a GFCLIPQ sequence in the GluA1 C terminus that was essential for the inhibitory effect of ABHD6. The hydrolase activity of ABHD6 was not required for the effects of ABHD6 on AMPAR function in either neurons or transfected HEK293T cells. Thus, these findings reveal a novel and unexpected mechanism governing AMPAR trafficking at synapses through ABHD6.

doi: 10.1073/pnas.1524589113

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